5月27日，同济大学医学院袁健、李昀辉共同通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》（影响因子：15.1）上发表了一篇突破性的研究论文，题为“USP25 Elevates SHLD2-Mediated DNA Double-Strand Break Repair and Regulates Chemoresponse in Cancer”。该研究提出了一个机制模型，其中USP25去泛素化并修饰了SHLD2的K64位点，从而促进非同源末端连接（NHEJ）修复，进而降低了癌细胞的化学敏感性。此外，研究人员开发了基于干扰USP25-SHLD2相互作用策略的肽，证明了肽与化疗药物的组合提高了结直肠癌细胞和患者源异种移植（PDX）模型的杀伤效率。这些发现提示了一种增强化疗敏感性并取得更好疗效的潜在治疗策略。
DNA损伤应答（DDR）系统对于维持基因组完整性和预防DNA损伤至关重要。DDR通路的功能失调导致基因组不稳定性，是肿瘤发生和发展的关键推动因素。DNA双链断裂（DSBs）是最致命的损伤，触发一系列细胞DNA损伤应答。DSB通过两种主要通路修复：同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）。NHEJ在增殖细胞中修复75％的DSBs，并且在细胞周期中始终发生。已确定Shieldin复合物是促进NHEJ修复和限制DNA末端剪切的53BP1相关活性的新效应器。SHLD2是Shieldin复合物中的一个关键调节因子，对于促进NHEJ和类转换重组（CSR）至关重要。然而，对于控制SHLD2活性的调节机制知之甚少。
蛋白质后转录修饰（PTMs）在调节蛋白质功能方面起着至关重要的作用。已经发现NHEJ途径关键调节器的许多PTMs与肿瘤发生和癌症治疗有关。具体来说，ATM对53BP1的N末端S/T-Q位点的磷酸化对DNA末端保护和免疫球蛋白类转换重组（CSR）至关重要，促进其与RIF1的相互作用，激活NHEJ修复和癌细胞存活。此外，RNF168介导的53BP1上K1268的泛素化对于NHEJ修复、维持基因组稳定性和辐射敏感性至关重要。然而，控制SHLD2的PTMs仍然了解甚少。
在这项研究中，证明去泛素酶USP25促进了非同源末端连接（NHEJ），从而增强了癌症化疗耐药性。结果表明，USP25去泛素化SHLD2的K64位点，增强了其与REV7的结合并促进了NHEJ。此外，USP25缺陷损害了NHEJ介导的DNA修复，并减少了USP25缺陷小鼠的类转换重组（CSR）。在结直肠癌的某些亚型中，USP25过表达。USP25的缺失使结直肠癌细胞对IR、5-Fu和顺铂敏感。还确定了TRIM25作为负责降解USP25的E3连接酶。TRIM25的下调导致USP25水平升高，诱导结直肠癌细胞对化疗的耐药性。最后，在PDX模型中成功鉴定了破坏USP25-SHLD2相互作用的肽，损害了NHEJ并增加了对化疗的敏感性。总的来说，这些发现揭示了USP25作为调节SHLD2介导的NHEJ修复途径的关键效应器，并表明其作为癌症治疗靶点的潜力。
总之，该研究提出了一个机制模型，即USP25去泛素化并修饰SHLD2的K64位点，促进NHEJ修复并降低癌细胞的化学敏感性。随后，研究人员开发了基于干扰USP25-SHLD2相互作用策略的肽，证明肽与化疗药物的组合提高了结直肠癌细胞和PDX模型的杀伤效率。这表明了一种增强化疗药物敏感性并取得更好疗效的潜在治疗策略。
在本研究中，所有多肽都由北京赛百盛（SBS Genetech）合成，并经高压液相色谱确定为高纯度（>95％）。自2000年以来，北京赛百盛（SBS Genetech）一直致力于提供更加完善的生命科学解决方案。我们为60多个国家的杰出研究人员提供更安全、更高质量和更具成本效益的产品，赋予他们在生物学领域进行新发现的能力。我们的产品在学术研究中得到了广泛应用，其成果发表在《SCIENCE》、《CELL》、《CANCER CELL》和《CELL METABOLISM》等顶尖学术期刊上。我们坚信，通过不断创新和研究，我们将不断为生命科学领域注入新的活力和可能性。